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第四节 溃疡性结肠炎（第4页）

（４）不良反应：大剂量或用药过久可致严重骨髓抑制，引起白细胞减少，甚至再生障碍性贫血，一般在６～１０ｄ后出现；食欲减退、恶心、呕吐及口腔炎等胃肠道反应；其他尚有胰腺炎、发热、皮疹、脱发、黏膜溃疡、中毒性肝炎及视网膜出血。

（５）给药说明：本药不良反应较多且重，故在单用皮质激素不能控制时才使用。用药期间建议每周查１次血常规（共计４次），以后每２周１次，在以后治疗过程中每１～２个月查１次，以监测有无白细胞，血小板减少。本药过量后可考虑用透析法排出。

（６）药物相互作用：①别嘌呤醇可抑制６－ＭＰ代谢成无活性产物，结果使６－ＭＰ的毒性增加，当二者必须同时服用时，ＡＺＡ的剂量应该减少用量至常用量的１／４。②ＡＺＡ能与巯基化合物如谷胱甘肽发生反应，在组织中缓慢释出６－ＭＰ而起到前体药物的作用。③ＡＺＡ或６－ＭＰ不应与甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）同用，因可增加骨髓抑制的发生率，ＭＴＸ、ＡＺＡ、６－ＭＰ细胞内代谢产物半衰期均较长，因此停用ＭＴＸ至少过２～３周后才宜应用ＡＺＡ或６－ＭＰ，反之亦然。

６．６－巯基嘌呤（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）（１）临床应用：与ＡＺＡ相同。

（２）用法用量：１．０～１．５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），分３次口服。

（３）注意事项：孕妇禁用。肝、肾功能不全者慎用。

（４）不良反应：可导致胃肠道反应、白细胞和血小板减少，过量可引起骨髓抑制。偶有黄疸。

７．甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（１）临床应用：与ＡＺＡ相同。

（２）用法用量：口服或肌注每周１５～２５ｍｇ，分３次连服，肌内注射疗程１２周比口服制剂１８周要好，ＭＴＸ最初治疗应维持１２～１６周。

（３）注意事项：①本药的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。②对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。③妊娠妇女特别是妊娠初期３个月禁用本药，因本药可通过胎盘导致流产、早产和胎儿畸形。服药后２个月内妇女不能妊娠，有时胎儿出生数年后才出现迟发的毒副反应。此外本药可经母乳排泄，因此用药期间应禁止哺乳。④全身极度衰竭、恶病质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本药。⑤白细胞减低、血小板减低及肝、肾功能不全者慎用。

（４）不良反应

１）胃肠道反应，包括口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及消化道出血等。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。

２）肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚或肝硬化。

３）大剂量应用时，由于本药和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。

４）长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。

５）骨髓抑制，主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，甚或贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。

６）脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。

７）在白细胞低下时可并发感染。

（５）给药说明：用药期间每２～４周检测肝功能、血常规，若发生血细胞减少应停药２～３周，然后再从小剂量开始；若已减量，但肝酶持续升高达１年以上者，则需停药或做肝活检。

（６）相互作用

１）乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本药同用，可增加对肝脏的毒性。

２）由于用本药后可引起血液中尿酸平增高，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇、秋水仙碱等药物的剂量。

３）本药可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少和（或）血小板减少症，因此与其他抗凝药同用时宜谨慎。

４）与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白结合的竞争，可能会引起本药血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。

５）口服卡那霉素可增加口服本药的吸收，而口服新霉素则可减少其吸收。

６）与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本药的肾排泄而导致血药浓度增高，因此应酌予减小用量。

７）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本药同用可增加其不良反应。

８）与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本药，均可产生拮抗作用，但如先用本药，４～６ｈ后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本药如与左旋门冬酰胺酶同用也可导致减效，如用后者１０ｄ后或于本药用药后２４ｈ内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的不良反应。本药与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

８．环孢素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ）（１）临床应用：治疗难治性ＵＣ短期效果良好，但长期疗效不佳，目前认为环孢素只能作为长期使用免疫调节治疗方案的一种暂时性过渡药物。

（２）用法及用量：口服起始量为５～７．５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），静脉为２～４ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），疗程为２～３个月。

（３）注意事项：对本药及所含成分过敏者、１岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女、未控制的高血压、未控制的感染及恶性肿瘤患者、服药前肌酐消除率低于正常范围者及血清胆固醇＜１．２ｇ／Ｌ者禁用。严重肝、肾功能不全者慎用或剂量酌减。除皮质激素外，本药不应与其他免疫抑制剂合用。因过度使用免疫抑制剂会增加被感染机会及有产生淋巴瘤的可能性。应避免高钾饮食、含钾药物或保钾利尿剂，因本药偶可引起高钾血症。不可与钙剂、储钙利尿剂等合用，避免进食高钙食物，以免影响本药的分布。

接种疫苗可减弱本药的免疫抑制活性，应避免使用。

（４）不良反应

１）较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应；牙龈增生、牙龈出血及疼痛；约１／３用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。牙龈增生一般可在停药６个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约１２个月发生。

２）不常见的有惊厥，其原因可能为本药对肾脏毒性及低镁血症有关。此外本药尚可引起氨基转移酶升高、胆汁淤积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。

此外，有报道本药可促进ＡＤＰ诱发血小板聚集，增加血栓烷Ａ２的释放和凝血活酶的生成，增强因子Ⅶ的活性，减少前列环素产生，诱发血栓形成。

３）罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等。各种严重不良反应大多与使用剂量过大有关，防止的方法是经常监测本药的血药浓度，调节本药的全血浓度，使其维持在临床能发挥免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。如发生不良反应，应立即给相应的治疗，并减少本药的用量或停用。